Roma, 13 novembre 2025 (Agenbio) – I ricercatori dell’Università dell’Alabama, a Birmingham, hanno dimostrato che gli ormoni dello stress possono silenziare geni neuronali cruciali attraverso un’inaspettata classe di molecole di RNA che non codificano proteine, ma rimodellano l’architettura del genoma. La scoperta, pubblicata su Genomic Psychiatry, collega l’attivazione del recettore dei glucocorticoidi a una repressione epigenetica durevole, suggerendo nuovi biomarcatori di vulnerabilità alla depressione e potenziali target terapeutici. Lo studio svela per quanto tempo gli RNA non codificanti (lncRNA) si associano al complesso repressivo Polycomb 2 (PRC2) per modificare la cromatina in seguito all’attivazione del recettore dei glucocorticoidi (GR), il principale regolatore cellulare della risposta allo stress. Il team ha costruito un modello controllato di segnalazione di stress prolungato. Utilizzando cellule neuronali SH-SY5Y, i ricercatori hanno sovraespresso il gene del recettore dei glucocorticoidi (NR3C1), ottenendo un’attivazione continua del GR senza la variabilità farmacologica della stimolazione ormonale. Questa configurazione ha imitato l’attività cronica e disregolata dell’asse HPA caratteristica dei disturbi correlati allo stress. I ricercatori hanno quindi eseguito il sequenziamento dell’RNA specifico per filamento (RNA-seq) per mappare l’espressione di oltre 12mila lncRNA. Sotto attivazione di GR, 79 lncRNA sono risultati significativamente alterati. Molti di questi sono comparsi sui cromosomi 11 e 12, regioni precedentemente associate a cambiamenti trascrizionali legati allo stress. Successivamente, attraverso il sequenziamento mediante immunoprecipitazione dell’RNA (RIP-seq) e utilizzando anticorpi contro EZH2, la subunità catalitica di PRC2, e H3K27me3, un marcatore istonico repressivo, il team ha scoperto che 89 lncRNA erano arricchiti nella frazione legata a EZH2 e 57 in quella H3K27me3. Questi RNA sembrano agire come codici postali per la repressione genica, aiutano a dirigere il complesso polycomb verso precise zone della cromatina dove si verifica il silenziamento indotto dallo stress. Il doppio arricchimento supporta fortemente un modello in cui i lncRNA indotti da GR reclutano PRC2 verso i loci bersaglio, stimolando la metilazione degli istoni e l’arresto genico locale. Confrontando i set di dati di lncRNA e mRNA, il team ha rilevato correlazioni sorprendenti. A livello genomico, i livelli di lncRNA hanno seguito inversamente la trascrizione dei geni vicini. All’interno dei domini cromatinici repressi, questa relazione si è rafforzata per i lncRNA legati rispettivamente a EZH2 e H3K27me3. I geni downregolati si concentravano attorno al trasporto delle vescicole sinaptiche, alla regolazione del recettore dei neurotrasmettitori e alla segnalazione del calcio, gli stessi processi alterati nella depressione e nello stress cronico. Le analisi di arricchimento funzionale hanno identificato la segnalazione del calcio e la biosintesi del glicosilfosfatidilinositolo-ancora come i percorsi maggiormente interessati, con la mappatura Reactome che rivelava 33 cascate alterate, tra cui i percorsi TrkA/TrkB , FGFR e PI3K-AKT. Ciò che emerge è un’eco epigenetica dello stress: il meccanismo cerebrale dello stress non si limita ad attivare e disattivare i geni, ma riconfigura il paesaggio della cromatina che decide quali geni possono parlare. (Agenbio) Etr 12:00
