Covid-19 e diabete: l’inibizione della DPP4 può avere un ruolo?

In generale, le persone con diabete corrono un rischio maggiore di sviluppare complicazioni quando sono infettate da un virus. Questo perché il diabete di tipo 2, (il tipo più comune di diabete) è associato a un’infiammazione cronica di basso grado indotta dall’eccessivo tessuto adiposo viscerale. Questo stato infiammatorio influisce sulla regolazione omeostatica del glucosio e sulla sensibilità all’insulina periferica. L’iperglicemia e l’infiammazione cronica possono dunque causare una risposta immunitaria anormale e inefficace caratterizzata da

• una ridotta mobilizzazione dei leucociti polimorfonucleati, chemiotassi e attività fagocitica, una minore secrezione di citochine come l’interleuchina-1 (IL-1) e IL-6 in risposta ai lipopolisaccaridi, inibizione della necrosi tumorale alfa (TNFa) attività dei linfociti T e glicazione delle immunoglobuline.

I recenti dati sulla malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) causato dal nuovo coronavirus del 2019 (2019-nCoV), confermano che il diabete, insieme all’età avanzata, è un importante fattore di rischio per un esito avverso. Il diabete rappresentava circa il 20% dei ricoveri in terapia intensiva (ICU) secondo una prima analisi di una piccola coorte a Wuhan, in Cina [1]. Dati più recenti dall’Italia hanno mostrato che più di due terzi di coloro che sono morti per sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) avevano il diabete [2].Il rischio più elevato di mortalità e complicanze tra le persone con diabete era simile negli altri due recenti focolai di coronavirus, la SARS che ha colpito più di 8000 persone principalmente in Asia all’inizio del 2002 e la sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS) che ha colpito più di 2000 persone, principalmente in Arabia Saudita nel 2012. Lo sviluppo di complicanze gravi a seguito di infezione da MERS coronavirus (MERS-CoV) in concomitante presenza di diabete variava da 2,47 a 7,24. Il diabete è quindi indiscutibilmente un importante contributo alla gravità e alla mortalità della malattia MERS-CoV [3].

Sorprendentemente, la dipeptidil peptidasi 4 umana (DPP4) è stata identificata come un recettore funzionale per la proteina spike del MERS-Co-V [4]. MERS-CoV si lega al dominio di legame del recettore e interagisce con le cellule T e fattori nucleari, come NF-jB, altamente coinvolti nella patogenesi dei disturbi infiammatori. Gli anticorpi diretti contro DPP4 hanno inibito l’infezione da coronavirus umano-Erasmus Medical Center (hCoV-EMC) delle cellule epiteliali bronchiali umane primarie e delle cellule Huh-7.

L’enzima DPP4 è una glicoproteina transmembrana di tipo II, espressa ubiquitariamente in molti tessuti, comprese le cellule immunitarie. Sebbene le sue funzioni non siano ancora completamente comprese, DPP4 gioca un ruolo importante nel metabolismo del glucosio e dell’insulina. DPP4 infatti, degrada incretine come il peptide (GLP-1) e il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente, portando infine a una ridotta secrezione di insulina. La DPP4 regola il glucosio postprandiale tramite la degradazione del GLP-1. L’espressione di DPP4 è più elevata nel tessuto adiposo viscerale e si correla direttamente con l’infiammazione degli adipociti e la resistenza all’insulina. DPP4 svolge anche un ruolo importante nella regolazione immunitaria attivando le cellule T e sovraregolando l’espressione di CD86 e la via NF-jB. Si può riassumere che la DPP4 aumenta l’infiammazione nel diabete di tipo 2 tramite meccanismi catalitici e non catalitici. Da notare, l’attività enzimatica di DPP4 provoca la scissione e può influenzare la funzione di diverse citochine, chemochine e fattori di crescita.

Per il trattamento del diabete di tipo 2 sono comunemente prescritti gli inibitori della DPP4 e / o analoghi del recettore GLP-1. Gli inibitori della DPP4 possono essere suddivisi in:

• mimetici (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin )
• non mimetici: (peptidici, alogliptin e linagliptin)

Gli inibitori della DPP4 agiscono sull’attività enzimatica della DPP4 e di conseguenza bloccano la degradazione del GLP-1. Ciò aumenta la secrezione di insulina e diminuisce i livelli di glucosio nel sangue nei pazienti con diabete di tipo 2. Più recentemente, gli inibitori della DPP4 e principalmente gli analoghi del recettore del GLP-1 hanno dimostrato di fornire effetti benefici che vanno oltre i loro effetti di riduzione del glucosio.

Per comprendere meglio il meccanismo dell’interazione tra DPP4 e coronavirus, sono stati sviluppati modelli murini transgenici. In uno studio, i topi sono stati resi sensibili al MERS-CoV esprimendo DPP4 umana [5]. Il diabete di tipo 2 è stato indotto somministrando una dieta ricca di grassi (HFD). I topi maschi DPP4 H / M alimentati con una dieta ricca di grassi (HFD) per 12-17 settimane sviluppano iperglicemia e iperinsulinemia, simile al diabete di tipo 2 umano. Dopo l’infezione con MERS-CoV, i topi diabetici DPP4H / M hanno sviluppato una perdita di peso e hanno avuto una fase prolungata di malattia grave e un recupero ritardato.

L’intensità e le complicanze in soggetti con diabete di tipo 2 infettato da MERS-CoV potrebbero essere associate a una risposta immunitaria disregolata mediata da DPP4.

In un altro studio, dopo inoculazione con MERS-CoV, topi (KI) di DPP4 umani, con esoni umanizzati 10-12 del locus Dpp4 di topo, hanno supportato la replicazione del virus nei polmoni, ma non hanno sviluppato alcuna malattia [6,7]. È interessante notare che i topi privi del gene che codifica per DPP4 (DP-IV – / -) sono refrattari allo sviluppo di obesità e resistenza all’insulina [8].

Si è tentati di tradurre questi dati negli esseri umani ed esplorare come questi risultati possano essere di interesse nel contesto dell’epidemia di COVID-19.

Tuttavia, gli effetti dell’inibizione della DPP4 sulla risposta immunitaria nei pazienti con diabete di tipo 2 sono controversi e non completamente compresi. Una meta-analisi ha mostrato che le infezioni del tratto respiratorio superiore non aumentano in modo significativo con il trattamento con inibitori della DPP4. Se confrontati con il placebo o il gruppo di controllo, i rischi di infezione respiratoria per gli inibitori della DPP4 erano tutti comparabili [9]. Effetti anti-infiammatori e anti-adipogeni sono stati associati all’uso di inibitori della DPP4 e analoghi del recettore GLP-1 [10].

Articolo in inglese pubblicato sulla rivista “Diabetes Research and Clinical Practice”:

COVID-19 and diabetes: Can DPP4 inhibition play a role?

Autore:

Gianluca Iacobellis

Division of Endocrinology, DIABETES AND METABOlism, DEPARTMENT of Medicine, University of MIAMI, FL, USA

1. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, Xiang J, Wang Y, Song B, Gu X, Guan L, Wei Y, Li H, Wu X, Xu J, Tu S, Zhang Y, Chen H, Cao B. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort The Lancet 2020. https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(20)30566-3.
2. Remuzzi A, Remuzzi COVID-19 and Italy: what next?. The Lancet 2020. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30627-9.
3. Memish ZA, Perlman S, Van Kerkhove MD, Zumla Middle East respiratory syndrome. The Lancet 2020. https://doi.org/ 10.1016/S0140-6736(19)33221-0.
4. RajVS, Mou H, Smits SL, Dekkers DH, Mu¨ ller MA, Dijkman R, et al. Dipeptidyl peptidase 4 is a functional receptor for the emerging human coronavirus-EMC. Nature 2013;495:251–4.
5. Kulcsar KA, Coleman CM, Beck SE, Frieman Comorbid diabetes results in immune dysregulation and enhanced disease severity following MERS-CoV infection. JCI Insight 2019;4(20):131774.
6. Li K, Wohlford-Lenane CL, Channappanavar R, Park JE, Earnest JT, Bair TB, et al. Mouse-adapted MERS coronavirus causes lethal lung disease in human DPP4 knockin Proc Natl Acad Sci U S A 2017;114.
7. Fan C, Wu X, Liu Q, Li Q, Liu S, Lu J, et al. A Human DPP4- Knockin Mouse’s Susceptibility to Infection by Authentic and Pseudotyped MERS-CoV. Viruses 2018:10–9.
8. Conarello SL, Li Z, Ronan J, Roy RS, Zhu L, Jiang G, et Mice lacking dipeptidyl peptidase IV are protected against obesity and insulin resistance. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;27 (100):6825–30.
9. Yang W, Cai X, Han X, Ji L. DPP-4 inhibitors and risk of infections: a meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Metab Res Rev 2016;32:391–404.
10. Iacobellis G. Local and systemic effects of the multifaceted epicardial adipose tissue depot. Nat Rev Endocrinol 2015;11:363–71.